Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
При экспериметах на животных значения ДСД рассчитывают исходя из уровня, при котором эффект не наблюдается (УННЭ) или уровня, при котором наблюдается самый низкий эффект (МУНЭ) по формуле:
УННЭ • Масса тела
ДСД =--------------------,
F • F2 • F3 • F4 • F5
Значение ДСД преимущественно получают на основании УННЭ. Если значения УННЭ неизвестны, могут быть использованы значения МУНЭ. Коэффициенты корреляции, предложенные здесь для экстраполяции на человека данных, полученных на животных, это те же «коэффициенты неопределенности», которые использовались в монографии «Критерии здоровья окружающей среды» (Environmental Health Criteria 170, ВОЗ, Женева, 1994) и «коэффициенты
корреляции» или «коэффициенты безопасности» - в «Pharmacopeial Forum”. Во всех расчетах принимается предположение о 100% системном воздействии независимо от способа применения лекарств.
Коэффициенты корреляции:
F1 - коэффициент корреляции для расчета экстраполяции между видами
F1 = 5 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на крысах
F1 = 12 при экстраполяции на человека данных, полученных при
исследованиях на мышах
F1 = 2 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на собаках
F1 = 2,5 при экстраполяции на человека данных, полученных при
исследованиях на кроликах
F1 = 3 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на обезъянах
F1 = 10 при экстраполяции на человека данных, полученных при
исследованиях на других животных
F1 принимает во внимание отношение площади поверхности тела: к весу тела соответствующих видов животных и человека. Площадь поверхности рассчитывается следующим образом:
S = кМ 0,67,
где:
М - масса тела,
к - константа, принята равной 10.
Массы тела, используемые в уравнении, представлены в таблице А 3.1.
F2 = коэффициент 10 , учитывающий индивидуальную изменчивость . Для всех органических растворителей, приведенных в данном руководстве, коэффициент обычно принимают равным 10.
F3 = переменный коэффициент для расчета испытаний токсичности кратковременных воздействий.
F3 = 1, для испытаний, которые длятся по меньшей мере в течение периода равного половине продолжительности жизни животных (1 год для грызунов и кроликов; 7 лет для собак, котов и обезьян).
F3 = 1, для репродуктивных (воспроизводительных) испытаний, которые охватывают весь период органогенеза.
F3 = 2, для испытаний в течение 6 месяцев на грызунах, или 3,5 лет - не на грызунах.
F3 = 5, для 3-х месячных испытаний на грызунах, или 2-х летних - на не грызунах.
F3 = 10, для испытаний более короткой продолжительности.
Для всех промежуточных испытаний необходимо использовать более высокий коэффициент (например, для 9-месячных испытаний на грызунах используется коэффициент =2).
F4 = коэффициент, который может применяться при высокой токсичности растворителя, например, негенотоксичной канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности. В испытаниях репродуктивной токсичности используются
следующие коэффициенты:
F4 = 1, для эмбриональной токсичности, связанной с материнской
токсичностью (интоксикацией)
F4 = 5, для эмбриональной токсичности (интоксикацией), не связанной с материнской
F4 = 5, для тератогенного эффекта, связанного с материнской интоксикацией
F4 = 10, для тератогенного эффекта, не связанного с материнской
интоксикацией.
F5 = переменный коэффициент, который может применяться, если УННЭ (уровень, не вызывающий эффекта) не был установлен. Когда доступны только данные уровня МУНЭ (уровень, вызывающий минимальный эффект) то, в
зависимости от уровня токсичности, может использоваться коэффициент вплоть до 10.
Допускается, что масса тела взрослого человека любого пола равна 50 кг. Этот относительно низкий вес обеспечивает дополнительный коэффициент безопасности стандартному весу человека 60 или 70 кг, который часто используется в таких вычислениях. Известно, что многие взрослые пациенты весят менее 50 кг, поэтому в этом случае при определении ДСД используются другие коэффициенты. Если лекарственное средство, содержащее растворитель, предназначено длч педиатрии, то необходимо сделать корректировку на более низкую массу тела.
Как пример применения этого уравнения, рассмотрим испытание токсичности ацетонитрила на мышах, которое было описано в Pharmeuropa, т.9, №1. Дополнение. Апрель 1997, с. S24. Установлено, что значение УННЭ - 50,7 мг/кг • сутки. ДСД для ацетонитрила при этом рассчитывали следующим образом:
„„„ 50,7мг • кг-1 • сутки-1 • 50кг
ДСД = —-----------------------------= 4,22 мг / сутки
12•10•5•1•I
